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June 13 - 17, 2003, New Orleans, Louisiana



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Editoriale: Considerazioni sulle conseguenze inattese delle interazioni tra i farmaci
Zachary T. Bloomgarden, MD

  Associate Clinical Professor of Medicine, Mount Sinai Medical School, New York, NY, USA

Buona parte della pratica medica ruota attorno alle conseguenze delle interazioni dei farmaci con i processi metabolici, conseguenze che non erano state previste alla scoperta delle molecole. Come - ad esempio - per i nuovi agonisti dei PPAR, con effetti sia sui recettori nucleari alfa, sia su quelli gamma. Tali effetti sono, forse casualmente, complementari. I PPAR alfa-agonisti sembrano infatti agire a livello degli epatociti, aumentando il metabolismo degli acidi grassi, riducendo i livelli di trigliceridi grazie a un aumentato catabolismo, mentre i PPAR gamma-agonisti agiscono principalmente sull'adipocita, aumentando l'uptake degli acidi grassi liberi, spesso con un effetto anche sui trigliceridi. Entrambi aumentano i livelli di colesterolo HDL. I PPAR gamma-agonisti, ma non - apparentemente - i PPAR alfa-agonisti, aumentano la sensibilità insulinica. (I dati di un poster presentato al 63° Congresso annuale dell'ADA indicavano tuttavia che il fenofibrato potenzia gli effetti dell'esercizio nel ridurre il grasso viscerale e aumentare la sensibilità insulinica, in un modello animale di diabete di tipo 2).

Entrambi potrebbero avere effetti pleiotropici, forse di straordinaria importanza, compresi effetti antiaterosclerotici. Diverse aziende farmaceutiche hanno presentato studi effettuati con i due PPAR agonisti combinati, suggerendo un effetto positivo sui livelli glicemici per lo meno pari a quello dei glitazoni, un maggior vantaggio sul profilo lipidico e, forse, un effetto sull'endotelio vascolare.

I composti indagati fin'ora negli esseri umani, tuttavia, hanno determinato una ritenzione di liquidi superiore a quella del rosiglitazone e del pioglitazone, e non sono stati sviluppati. Nonostante al meeting dell'ADA vi fossero 6 o 7 presentazioni riguardanti tali sostanze, nessuno ha presentato studi clinici.

Ci si potrebbe chiedere se si osservino particolari benefici dalla somministrazione contemporanea di pioglitazone o rosiglitazone e gemfibrozil o fenofibrato. Di certo, non evidenti; ma anche un modesto beneficio sulla riduzione dell'HbA1c potrebbe non essere evidenziabile con la semplice pratica clinica, e sarebbe non per questo di scarsa importanza. Potrebbero esserci vantaggi particolari in termini di protezione dalla patologia cardiovascolare? O comparirebbero particolari effetti indesiderati? L'edema potrebbe essere aggravato dall'aggiunta dei fibrati ai glitazoni? La conta leucocitaria si ridurrebbe? Si associa un maggior aumento ponderale?

Molti abstract presentati al convegno dell'ADA suggeriscono, in modo analogo, effetti collaterali o positivi di trattamenti esistenti. In un interessante esperimento condotto sui cani, il gruppo di Richard Bergman[1] ha somministrato gli agenti antipsicotici olanzapina o risperidone per 4 settimane, riscontrando un importante aumento di tessuto adiposo, specialmente con l'olanzapina, che ha inoltre compromesso la soppressione insulinica della produzione epatica di glucosio. Tali effetti metabolici potrebbero avere conseguenze sfavorevoli. In un'analisi condotta su più di 600 pazienti, il 19% di quelli trattati con olanzapina, il 13% di quelli trattati con placebo e l'8% di quelli che hanno ricevuto una nuova molecola, l'aripiprazolo, hanno sviluppato la sindrome metabolica[2] , suggerendo un maggior rischio di diabete e di malattia cardiovascolare.

Al contrario, l'anticonvulsivante topiramato sembra esercitare un certo numero di importanti effetti positivi legati al diabete. I suoi effetti sono stati analizzati da sette presentazioni. Il farmaco ha ridotto i valori pressori, l'HbA1c, il colesterolo e migliorato la neuropatia in uno studio[3]. In un altro studio, condotto su 376 persone in sovrappeso che avevano perso peso con una dieta intensiva di 8 settimane e un programma di attività fisica, ed erano successivamente state trattate con topiramato o placebo per 44 settimane, i risultati indicano che il farmaco ha mantenuto e persino incrementato il calo ponderale[4].

È quasi opprimente scoprire quanto c'è ancora da imparare. Cinque giorni di meeting, ben oltre le 100 letture, quasi 2000 poster e presentazioni e più di 10.000 partecipanti, tutti con idee interessanti sul diabete - per non parlare dei ristoranti di New Orleans… Fortunatamente vi sono state alcune indicazioni positive legate all'alimentazione. Le mandorle favoriscono il calo ponderale[5]. L'orlistat sembra essere altrettanto efficace, nella prevenzione del diabete, rispetto al personal trainer e alla modificazione dello stile di vita del Diabetes Prevention Program[6,7]. L'approccio dietetico ad elevato contenuto proteico non sembra essere più efficace di ogni altra dieta[8]. E, concludendo, Pacini e collaboratori [9] (Padova, Italia), hanno presentato dati secondo i quali l'alcol migliora realmente la tolleranza al glucosio nei soggetti diabetici.

 

Bibliografia di riferimento

1. Ader M, Catalano K, Ionut V, et al. Differential metabolic effects between atypical antipsychotics in normal dogs. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 2331-P.
2. Casey D, Blonde L, L'Italien G, et al. Metabolic syndrome in schizophrenia: A comparison between olanzapine, aripiprazole, and placebo. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 649-P.
3. Vinik A, Pittenger G, Anderson S, et al. Topiramate improves C-fiber neuropathy and features of the dysmetabolic syndrome in type 2 diabetes. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 66-OR.
4. Astrup A, Caterson I, Zelissen P, et al. Effect of long-term topiramate on body weight maintenance after weight loss induced by a low-calorie diet in obese subjects. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 1702-P.
5. Wien M, Sabate J, Ikle D, Cole S, Kandeel F. Effects of almonds vs complex carbohydrates on metabolic syndrome and anthropometric parameters during weight reduction. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 1715-P.
6. Bray G, Torgerson J, Sjostrom L, Boldrin M, Hauptman J. Effect of orlistat in obese patients with the metabolic syndrome as defined by the NCEP. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 1703-P.
7. Bray G, Torgerson J, Sjostrom L, Boldrin M, Hauptman J. Xendos: Onset of type 2 diabetes in obese patients with normal glucose tolerance/IGT and metabolic syndrome. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 1706-P.
8. Clifton P, Bowen J, Noakes M. High protein weight loss diets and glucose metabolism. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract1704-P.
9. Pacini G, Watanabe R, Tiengo A, Avogaro A. Effects of moderate alcohol intake on glucose tolerance in type 2 diabetic subjects. Program and abstracts of the 63rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Abstract 1519-P.

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