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Il paziente adulto

Durante un simposio del metting ADA 2003[1] dedicato agli obiettivi non glicemici del trattamento del diabete di tipo 2, il Dott. Harold Lebovitz (State University of New York Health Science Center, Brooklyn, USA), ha trattato una serie di argomenti del paziente adulto.

Per il controllo dell'ipertensione, egli ha sottolineato l'importanza del trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori). Il Dott. Lebovitz ha tuttavia suggerito che è proprio come trattamento dell'ipertensione arteriosa che tali agenti sono efficaci, e che gran parte dell'effetto antiaterosclerotico riscontrato per l'ACE-inibitore ramipril, nello studio Heart Outcomes Protection Evaluation (HOPE), deriva dalla sua efficacia di riduzione della pressione arteriosa.

L'agente è stato somministrato ai partecipanti allo studio la sera, forse riducendo il suo effetto visibile quando la pressione arteriosa veniva misurata durante il giorno, nel report dello studio principale[2], ma un sottostudio HOPE di monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore ha mostrato che la pressione media sistolica e diastolica diminuivano rispettivamente di 12 mm Hg e 5 mm Hg[3], avvalorando tale interpretazione. Sia gli ACE-inibitori, sia gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) sono efficaci nei soggetti diabetici. Il losartan ha dimezzato la proteinuria e ha ridotto lo sviluppo di nefropatia e scompenso cardiaco di circa un terzo nello studio Reduction of End Points in Type 2 Diabetes With the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL), che ha coinvolto 1513 soggetti affetti da diabete di tipo 2 e nefropatia clinica[4].

Si è convenuto che l'obiettivo della riduzione del colesterolo LDL fosse portato a 100 mg/dl. Il Dott. Lebovitz ha tuttavia sottolineato che l'Heart Protection Study (HPS)[5] "ha modificato ogni nostra convinzione" su come iniziare a prescrivere le statine. In questo studio, 20.536 soggetti dai 40 agli 80 anni di età ad accresciuto rischio di patologia cardiovascolare (CVD), per CVD nota, diabete, o ipertensione, hanno presentato una riduzione di circa il 25% delle percentuali di coronaropatia (CHD), ictus, e della necessità di rivascolarizzazione quando trattati con simvastatina. Il beneficio relativo era simile nei 5963 soggetti affetti da diabete, e in coloro che alla partenza dello studio presentavano un LDL <100 mg/dl, 100-130 mg/dl, o >130 mg/dl. Ogni mille soggetti diabetici trattati per 5 anni, potevano essere evitati 70 eventi, con un NNT ("number needed to treat") di 14, più che accettabile.

"Occorre che ci si chieda: Dovremmo preoccuparci dell'HDL?" ha proseguito il Dott. Lebovitz. Nel Veterans Administration HDL Intervention Trial (VA-HIT) [6], 2531 uomini con meno di 75 anni che alla partenza dello studio presentavano HDL </=40, LDL </=140 e trigliceridi </=300 sono stati trattati per 5,1 anni con gemfibrozil o placebo. In media, l'HDL è aumentato da 31,5 a 33,5, e i trigliceridi si sono abbassati da 160 a 110 mg/dl. Si è verificata una riduzione del 24% del rischio relativo di eventi sia negli uomini affetti da diabete, sia in quelli privi di tale patologia, sebbene la riduzione assoluta del rischio sia stata maggiore nei soggetti diabetici per via del loro più elevato livello di partenza. Un'ulteriore analisi ha suggerito che predittivo del beneficio non è stato l'abbassamento della trigliceridemia, quanto l'incremento del colesterolo HDL[7].

Il Dott. Lebovitz si è chiesto se fosse possibile ottenere risultati migliori utilizzando un trattamento intensivo per i lipidi e la pressione arteriosa, ma anche l'aspirina. Nello studio Steno2, 160 soggetti affetti da diabete di tipo 2 e microalbuminuria sono stati randomizzati per essere sottoposti a trattamento ordinario da parte dei medici di base o da una clinica specialistica, con obiettivi di trattamento aggressivo[8]. Nel 1993, gli obiettivi della pressione arteriosa e del colesterolo totale erano di 140/85 e 190, e nel 2000 questi valori sono scesi rispettivamente a 130/80 e 175. L'obiettivo della HbA1c era di 6,5%, e i pazienti del gruppo d'intervento sono stati trattati, quando possibile, con aspirina. Il trattamento ipoglicemizzante faceva uso di sulfonilurea, o di metformina, di entrambe, o di uno degli agenti orali più insulina NPH. La HbA1c ottenuta era rispettivamente attorno all'8 e al 9% nei gruppi d'intervento e di controllo. Meno del 15% del gruppo di intervento ha raggiunto l'obiettivo di HbA1 <6,5%, il che, ha suggerito il Dott. Lebovitz, significa che "il controllo glicemico a lungo termine è incredibilmente arduo". Il trattamento dell'ipertensione arteriosa con ACE-inibitori, ARB, o entrambi (combinazione che il Dott. Lebovitz suggerisce di non utilizzare di routine) è stato somministrato alla maggior parte del gruppo di intervento, ma a solo il 15% del gruppo di controllo. Le statine sono state somministrate al 57% del gruppo d'intervento e al 14% del gruppo di controllo, mentre l'aspirina al 60% del gruppo d'intervento e al 10% del gruppo di controllo. Nel gruppo trattato in maniera intensiva la pressione arteriosa e i lipidi si sono effettivamente abbassati. Il risultato è stato una riduzione del 53% degli eventi clinici macrovascolari, del 61% delle nefropatie, e del 58% delle retinopatie. Il Dott. Lebovitz ha concluso affermando che "vi è ottima evidenza per cercare di ottenere uno stretto controllo dei parametri non glicemici", sottolineando ulteriormente che "è molto più facile controllare la pressione arteriosa e i lipidi e assumere un'aspirina (che tenere sotto controllo la glicemia)".

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Il paziente pediatrico
Il Prof. Philip S. Zeitler (Children's Hospital, Denver, Colorado, USA) ha tenuto una relazione sulle scelte terapeutiche non riguardanti la glicemia nei pazienti pediatrici affetti da diabete di tipo 2[1]. Egli ha menzionato l'alta prevalenza di questa condizione, sottolineando che diversi decenni or sono il 2% dei bambini diabetici era affetto da diabete di tipo 2, mentre ora lo è il 40%. Inoltre, il diabete di tipo 2 nei bambini è stato segnalato in tutto il mondo, suggerendo che il problema è in crescita. La maggior parte dei bambini affetti da diabete di tipo 2 appartiene alle minoranze etniche. Le bambine superano i maschi di 2-3 volte, e l'età media all'insorgenza della patologia è di 13 anni, che correla con la media della pubertà, un periodo di ridotta sensibilità all'insulina. L'80% ha un'anamnesi familiare positiva, tutti sono soprappeso e la maggior parte è obesa, e il 60% ha problemi fisici, quali l'acanthosis nigricans, che suggeriscono la presenza di insulino-resistenza.

La causa dell'incremento della frequenza del diabete di tipo 2 tra i bambini non sembra essere un cambiamento nel patrimonio genetico della popolazione, la cui alterazione sarebbe improbabile in soli pochi decenni; piuttosto parrebbero esserlo i cambiamenti dello stile di vita associati al triplicarsi delle percentuali di obesità infantile tra il 1960 e il giorno d'oggi. L'alimentazione si basa in gran parte su fast food e snack, che sono poco costosi, ma altamente calorici; le porzioni sono sempre maggiori; i cambiamenti culturali, quale il nuovo concetto che non ci si debba mai sentire nemmeno leggermente affamati, e le pubblicità alimentari, bastano per incoraggiare ulteriormente l'aumento del peso. Inoltre, "il consumo calorico è in diminuzione" per il crescente uso dell'automobile a scapito delle camminate, a scuola si riduce il tempo dedicato all'attività fisica, si ha meno tempo per giocare a casa, trascorrendo più tempo in attività sedentarie quali giocare ai videogame, utilizzare il computer e guardare la televisione. Il Prof. Zeitler ha affermato che guardare la televisione è diventato irresistibile, per i bambini, per via del numero sempre crescente di canali televisivi. Praticare sport è diventato costoso, enfatizzando pericolosamente l'eccellenza nell'attività fisica, così che quando i bambini non sono "abili atleti" vengono incoraggiati ad "abbandonare la squadra".

Il Prof. Zeitler ha affermato che la patogenesi del diabete di tipo 2 nei bambini è uguale a quella negli adulti, con una riduzione sia dell'attività, sia della secrezione dell'insulina. Egli ha espresso una sua convinzione, affermando che il diabete di tipo 2 nei bambini, comunque, "deve riflettere una peggiore alterazione dello stile di vita rispetto a quella generalmente presente tra la media degli adulti diabetici". La maggior parte dei bambini diabetici ha un'anamnesi familiare positiva per diabete di tipo 2: il 45% ha una madre diabetica, il 45% ha un padre diabetico, e il 27% dei bambini affetti da diabete di tipo 2 ha entrambi i genitori diabetici. Spesso, il grado di compenso glicemico nei genitori di questi bambini è scarso. Uno studio ha mostrato una HbA1c media del 13% tra le madri diabetiche. I componenti della famiglia sono quasi tutti obesi, i regimi alimentari sono ricchi di grassi e poveri di fibre, e generalmente questi bambini guardano la televisione dalle 3 alle 5 ore al giorno.

Un fattore importante per molte di queste famiglie, e per gli stessi pazienti, è una scarsa capacità culinaria e la mancanza di accesso, nei mercati locali, a frutta e verdura fresche. Il riconoscimento e la prevenzione del "binge eating" è importante. Quando si inizia un trattamento bisognerebbe identificare "il significato che il cibo possiede in queste famiglie", e come l'assunzione del cibo possa essere associata con lo stress familiare, la violenza domestica e altri problemi psicosociali. Inoltre, questi bambini obesi sono molto isolati, con una scarsa immagine di sé e una scarsa autostima, e tendono a "stare con i propri genitori".

Il diabete di tipo 2 nei bambini è spesso associato a problemi non glicemici, tra cui l'ipertensione, la dislipidemia, l'apnea nel sonno, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), e, in maniera preoccupante, le patologie psichiatriche. A molti di questi bambini sono somministrati farmaci psichiatrici, spesso i più recenti agenti antipsicotici atipici, che costituiscono potenziali cause di obesità. Considerata la frequenza dell'apnea nel sonno e della NAFLD, si dovrebbe porre attenzione nei confronti di queste condizioni, che potrebbero richiedere un trattamento. L'apnea nel sonno può essere più comune che negli adulti, con un grado di obesità paragonabile, a causa della presenza frequente di iperplasia del tessuto linfoide faringeo. La NAFLD può essere presente in più di un terzo degli adolescenti affetti da diabete di tipo 2, arrivando forse anche al 50%, con evidenza di una risposta potenziale alla metformina.

Un recente consensus statement, pubblicato simultaneamente su Circulation e su Journal of Pediatrics[9,10], ha raccomandato gli obiettivi per la glicemia, i lipidi, la pressione arteriosa e il peso. Gli interventi sul comportamento e il regime alimentare sono sicuri ed efficaci. L'obiettivo per la riduzione dell'LDL è stato portato a 160 mg/dl (per quanto si possa discutere per livelli <130 o <100 mg/dl). L'obiettivo per i trigliceridi è <150 mg/dl, con un trattamento farmacologico raccomandato per livelli superiori ai 400 mg/dl. L'obiettivo per l'HDL è >35 mg/dl, nonostante non siano state promulgate linee guida terapeutiche. L'obiettivo per la pressione arteriosa è <95° percentile per età e dimensione corporea, prendendo in considerazione un trattamento farmacologico nel caso di una mancata riduzione con dieta ed esercizio fisico. L'obiettivo del peso è <95° percentile per età.

Vi sono numerosissime differenze nell'approccio terapeutico tra gli adulti e i bambini affetti da diabete. I bambini generalmente presentano anomalie dello stile di vita più severe, l'addizionale resistenza insulinica della pubertà e gli stress psicologici della loro età, così come gli stress familiari. Gli adolescenti hanno un'aspettativa di vita lunga. Le ragazze possono rimanere gravide, con la possibilità di un rischio aumentato di patologia per la loro progenie. Il Prof. Zeitler ha suggerito che "la lunga durata della patologia, il rischio di complicanze e il rischio per le generazioni future richiedono che si punti ad un cambiamento a lungo termine".

Il medico che si occupa del trattamento deve cercare di fornire consigli sullo stile di vita, il regime alimentare, il fitness e l'esercizio fisico. Si deve cercare di ottenere una volontà di cambiare da parte dell'individuo, perché un intervento duraturo sarà efficace solo se il paziente e la famiglia saranno attenti. Tali pazienti sono per molti aspetti adolescenti tipici "in cerca di indipendenza", e quindi resistenti ai consigli dati dall'équipe diabetologica. L'obiettivo dietetico deve essere l'interruzione dell'aumento ponderale per i bambini ancora in crescita, e la solita raccomandazione di una perdita del 5-7% del peso corporeo per chi ha terminato la fase di accrescimento. Si dovrebbero cercare di identificare le abitudini deleterie, compresa l'assunzione di cibi comodi, di snack, di grandi porzioni, e delle varie forme di "zucchero liquido." Il Prof. Zeitler ha sottolineato che "i computer sono migliori della televisione, perché non è possibile mangiare mentre li si utilizza".

Questi pazienti andrebbero incoraggiati a svolgere esercizio fisico per 20-30 minuti al giorno, 5-6 giorni la settimana. E' appropriato un moderato esercizio aerobico, specialmente perché questi bambini hanno un consumo massimo di ossigeno inferiore a quello dei corrispondenti individui obesi non affetti da diabete; quindi, per loro, iniziare un esercizio è fisicamente più difficile. "Essi sono intimiditi da tutti quei bambini attorno a loro che sanno come allenarsi", ha detto il Prof. Zeitler.

Il Prof. Zeitler ha concluso affermando che si deve tendere agli obiettivi tradizionali, e in più aiutare questi bambini a superare le barriere dei cambianti dello stile di vita, delle pressioni sociali, del comportamento della famiglia e dei problemi psichiatrici che si rivelano basilari allo sviluppo della loro patologia.

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Bibliografia di riferimento

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