Dopo una prima relazione sulle complicanze microvascolari che ci ha raccontato, forse in modo un po’ scolastico, che curando meglio il diabete queste complicanze si stanno riducendo nell’incidenza ma che, dato l’incremento della malattia diabetica di tipo 2, la loro prevalenza nel mondo sta comunque aumentando, un sobrio ma convincente indiano, il Dott. Venkat Narayan, ci ha risvegliato dall’incipiente torpore con una domanda: la Polypill è la scelta corretta per la prevenzione (primaria o secondaria?) delle complicanze macrovascolari nel diabete?

Polypill? Sì certo! Lo scorso anno il BMJ ha dedicato la copertina (eccola!), e un editoriale alla proposta dei professori inglesi Nicholaw Wald, del Wolfson Institute of Preventive Medicine di Londra, e diMalcom Law di prevenire la cardiopatia ischemica e l’ictustrattando tutte le persone senza patologia cardiovascolare con età superiore ai 55 anni o anche quelle più giovani qualora sia già presente una malattia cardiovascolare (1,2). La proposta era supportata, nello stesso numero, da poderose revisioni sistematiche con metanalisi (1,3,4) e da una inconfutabile bibliografia. E noi ne avevamo parlato in una delle news di Infodiabetes: Proposte di una “polipillola” nella prevenzione cardiovascolare. Allora, superficialmente, mi era sembrata più una provocazione, anzi, a dir la verità, per chi crede come me nell’importanza di valutare il rischio globale cardiovascolare e quindi nella identificazione e nella stratificazione del rischio, una eccessiva semplificazione... tutto risolto con una pillola?

Ma pacatamente il Dott. Narayan, conquistando via via il nostro interesse, ci ha descritto il razionale di questa strategia che io penso che valga la pena di riproporvi in sintesi. I due professori hanno identificato quattro fattori di rischio modificabili, tre maggiori (colesterolo LDL, pressione arteriosa, funzione piastrinica) e uno putativo (omocisteina), fattori tutti quanti correggibili in modo efficace (in senso EBM) con un approccio farmacologico. Ad eccezione dell’aspirina (valutata in prevenzione primaria)(5), tutti questi farmaci sono stati adeguatamente testati (e con successo) solo nelle popolazioni con un alto livello di rischio (3,4,6). Wald e Law hanno proposto l’uso allargato diuna formulazione (la cosiddetta Polypill) che contiene principi farmacologici/vitaminici ai seguenti dosaggi: atorvastatina a 10mg o simvastatina a 40 mg; atenololo, enalapril e idroclorotiazide a metà della dose standard, ASA a 75 mg, acido folico a 0,8 mg. In Tabella 1 i risultati ipotizzati.

I risultati attesi sono quindi una clamorosa riduzione di circa l’80% della patologia cardiovascolare con un costo contenuto (tutte le sostanze citate, ad eccezione dell’atorvastatina, sono presenti sul mercato come generici), ed una bassa incidenza di effetti collaterali (circa il 10%). Una persona su tre guadagnerebbe 11-12 anni di vita liberi da cardiopatia ischemica o da ictus!! Si delinea una strategia preventiva radicalmente diversa da quella attuata oggi, non sarebbe più necessario misurare individualmente i fattori di rischio, infatti, nella nostra società occidentale ognuno di noi è ad aumentato rischio. E allora perché non iniziare con le persone affette da diabete, afferma Narayan!

Questo concetto è stato inoltre recentemente supportato da due importanti lavori: il primo è l’articolo pubblicato nel numero di giugno su Diabetes Care da un gruppo canadesi (7). Lo studio osservazionale evidenzia come gli ACE-inibitori siano in grado non solo di ridurre, come già noto, la mortalità nei soggetti diabetici ad alto rischio o con cardiopatia ischemica manifesta (8,9), ma anche in pazienti a cosiddetto basso rischio (vedi Tablla 2).

Il secondo lavoro, lo studio CARDS, è stato presentato dalla rossa ed emozionata Helen Colhoun proprio qui all’ADA il 6 giugno. È un RCT anglo-irlandese, cofinanziato da Diabetes UK e dal NHS inglese, sospeso due anni prima del termine per evidenti differenze tra il gruppo dei trattati e non. In sintesi, lo studio evidenzia che in 2838 diabetici di tipo 2 con anamnesi negativa per cardiopatia ischemica o ictus e con valori di colesterolo LDL relativamente bassi (≤160 mg/dl), 10 mg di atorvastatina/die sono stati in grado di ridurre, in poco più di 2 anni, il rischio di eventi cardiovascolari maggiori del 37% (Risultati studio CARDS). Questo lavoro potenzia quanto già osservato con l’HPS (10), le sue conclusioni inducono a pensare che il paziente diabetico debba essere trattato con la statina indipendentemente dal livello di colesterolo LDL.

Lo Steno 2, di cui abbiamo in più occasioni parlato, ha confermato, inoltre, come l’approccio globale e multifattoriale è il più efficace nel ridurre le complicanze cardiovascolari nei pazienti diabetici (11). Narayan, recepita la lezione dello Steno, ci propone, pertanto, un intervento sulla coorte dei diabetici tecnicamente fattibile, potenzialmente di enorme impatto, soprattutto in chiave di prevenzione, in una popolazione considerata “high risk equivalent”.

Penso che la Polypill non sia altro che la razionale conseguenza di un approccio EBM al problema della malattia cardiovascolare nel diabete (e non), ovvero se le revisioni sistematiche con metanalisi (che sono la massima espressione in termini di livello di evidenza scientifica) ci danno chiare ed inequivocabili indicazioni è “eticamente” corretto attuarle.

Estremizzandone i concetti come tutte le proposte radicali, questa nuova strategia ci pone davanti a moltissimi dubbi e domande (il lavoro sul BMJ ha ricevuto ben 88 commenti: 24 erano positivi, 41 negativi e 23 sollevavano problemi collaterali), due di queste mi sembrano particolarmente importanti:

• il semplice trattamento farmacologico può sostituire la modificazione dello stile di vita?Lifestyle vs pharmacology? O forse, semplificando l’approccio farmacologico, possiamo permetterci di dedicare maggiore attenzione all’approccio educativo/comportamentale e riportare l’attenzione dalla strategia di popolazione alla persona con diabete e alla patient-based practice?

• È ancora necessario l’enorme sforzo di valutazione dei fattori di rischio o una più semplice categorizzazione in base all’età o alla presenza di diabete sono di per se sufficienti come indicazione al trattamento? To screen or not to screen? i costi per lo screening verrebbero ridimensionati e potrebbero essere meglio indirizzati, ad esempio, su indagini mirate di secondo livello.

A voi la riflessione… in attesa del prossimo RCT (magari sulla Polypill).

Bibliografia

1. Wald, N. J. & Law, M. R. A strategy to reduce heart disease by more than 80%. BMJ 2003,326:1419-1423.

2. Rodgers A. A cure for cardiovascular disease? BMJ 2003,326:1407-1408.

3. Law, M. R., Wald, N. J. & Rudnicka, A. R.Quantifying the effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003,326:1423-1427.

4. Law, M. R., Wald, N. J., Morris, J. K & Jordan, R. E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003,326:1427-1431.

5. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994,308:81-105.

6. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002,325:1202-6.

7. Eurich DT, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA. Reduced Mortality Associated With the Use of ACE Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1330-4.

8. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet2000;355:253-9.

9. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators.Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362:782-8.

10. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

11. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.

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